图片源自招股书在自研产品方面，皓元医药自主开发的艾日布尔、曲贝替定等产品，是业界公认的合成和药品注册研究难度极高的品种。

而据诺华官方消息，计划2021年下半年在美国和欧盟提交其上市申请。目前来说，尚无治疗认知障碍的药物获批上市，因此，这块市场存在非常大的需求。

4：虽然获得FDA的BTD认定并非百分百的上市保障，但对制药企业研发工作的激励作用很明显，而且它还能帮助企业获得资本市场的青睐和助力，尤其对小型生物制药企业的影响更加明显。⑤ Immunocore：新型双特异性蛋白tebentafusp主要治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。一般来说，获得BTD认定的新药，不仅能在研发上得到FDA高层的密切指导，加速试验进程，而且获批概率更高，获批速度也更快。④ Exelixis：TKI抑制剂cabozantinib2012年美国上市，用于肾细胞癌和肝细胞癌治疗，FDA授予其治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌新适应症的BDT认定。一款药物获得突破性疗法认定的条件有2个：一是针对严重或危及生命的疾病的药物

目前Intellia Therapeutics正在开展关于NTLA-2001治疗ATTRv-PN的全球1期试验，预计将纳入38名18-80岁的目标患者，以评估NTLA-2001的安全性、耐受性以及药代动力学和药效学情况。NTLA-2001有望成为阻止和逆转ATTR疾病的潜力，这为治疗其他遗传疾病打开了大门，同时也开启了真正的医学新纪元。该复合体由剪切体Sm蛋白、PRMT5、pICln和WD重复蛋白(MEP50/WD45)组成，PRMT5甲基化Sm蛋白进而调控剪切体的活性和下游基因的表达。

此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子7、非转移性基因23、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡4。图1.1 PRMT的催化功能细胞过程（图片源：Trends in Molecular Medicine, 2019）2、PRMT5~家族中研究火热PRMT5，作为主要的II型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白，进而调控众多的生命过程。绝大多数研究显示，PRMT5是一个致癌基因，部分证据证明其在肿瘤细胞中存在高表达的特点。那么，该靶点当前是否已经满足了靶点的成药特点？其抑制剂是否已具备成药的潜力？请看本稿件。

再进一步的动物实验发现，DS-437可抑制T细胞的功能并诱导肿瘤的免疫反应而显著改善小鼠体内的抗癌效果。同时，研究较为广泛的还有早期的SAM类似物（DS-437）、CMP衍生物，等等。

细胞核内，PRMT5可与染色质重塑复合体SWI/SNF及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶(NuRD)形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。那么，在这种研发进展下，国内药企是否有必要follow，又是否有能力follow，已经是中国早期创新品种不得不面对的共性问题。图2.2 PRMT5在人类肿瘤中的生物学特点（图片源：Biomedicine Pharmacotherapy 114 (2019) 108790）3、PRMT5抑制剂的开发除本次AACR年会重点介绍的GSK-3326595外，进入到临床阶段的品种还有JNJ-64619178、PF-06939999，等。并在本年的AACR年会报出积极的数据。

PRMTs主要包括9种亚型：分别为I型（PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成MMA和ADMA）、II型（PRMT5、9，主要催化生成MMA和SDMA）和III型（PRMT7，主要催化生成MMA）。淋巴瘤中，CPM5可抑制由EBV病毒驱动的B细胞永生化癌变，并重新激活抑癌基因PTPROt的表达。4、小结综上，就是PRMT5靶点开发的大背景，及其抑制剂的开发状态。组蛋白修饰又主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化四种类型。

2016年进一步优化CPM5结构，合成出世界上首个具有口服活性的PRMT5小分子抑制剂EPZ015666。后在CPM5基础上通过结构优化得到抑制效果更佳的HLCL-61。

而已开发出多种针对PRMT5的小分子抑制剂，大部分研究处于临床前阶段，靶点成药性仍有待确认，需要发现更多骨架新颖、活性更好的化合物同时验证靶点成药和分子成药Clinipace拥有近25年的广泛临床试验经验和注册事务的专业技能，以及在肿瘤、肾内科、罕见病、消化内科和女性健康等核心治疗领域的专业实力。

现任缔脉董事长及首席执行官谭凌实博士出任新公司的董事长及全球首席执行官，现任Clinipace首席执行官Jason Monteleone先生出任新公司的首席业务和战略官。合并后的公司将在22个国家拥有1,600多名员工。这次合并将满足生物技术、制药和医疗器械公司快速发展的需求，并加速为全球患者提供创新解决方案。自缔脉成立以来，一直为各类客户提供服务，助力各企业适应中国新的监管环境，整合自身资源，并在临床试验快速国际化的大潮中实现迅猛发展。合同研究组织缔脉和Clinipace合并，加速客户成功 2021-04-29 11:58 · angus 合并后的公司将在22个国家拥有1,600多名员工。新公司在北美、亚太、欧洲和拉丁美洲的服务能力将与各大领先的合同研究组织（CRO）所提供的世界级服务展开正面竞争。

新公司将成为一家全球高度差异化的中型临床合同研究组织（CRO），在地域覆盖范围、服务类型和治疗领域专业实力方面占据优势地位，堪与全球领先的合同研究组织（CRO）相媲美。缔脉于2019年收购了总部位于美国的Target Health公司，迈出其全球化的第一步。

4月28日，全功能临床合同研究组织（CRO）缔脉（dMed）与美国全功能临床合同研究组织（CRO）Clinipace宣布，两家公司正式完成合并。Monteleone先生补充道，我们期待帮助创新生物技术公司，以及小型、中型甚至大型制药和医疗器械公司，更快更顺利地进入美国和中国-这两个全球最大的医药和医疗器械市场。

缔脉和Clinipace通过强强联手，将共同提供多个治疗领域的先进技术、专业技能、真正的全球网络，持续助力我们的客户取得斐然成就。缔脉由辉瑞前全球临床运营副总裁、辉瑞中国研发中心首任总经理谭凌实博士于2016年创立，由世界级顶尖团队掌舵运营，提供临床开发以及注册事务的全方位服务的合同研究组织（CRO）。

该公司在全球范围内有着出色业绩，并成功地建立了广泛的战略客户伙伴关系。同时，中国已然成为全球最重要的市场之一，同时也是加速药物开发和上市的领先地区，及催生创新生物技术公司蓬勃发展的基地，而这些医药创新公司都正在极速地推进全球化战略。谭凌实博士对这一机会作了精辟总结，他说，在全球临床试验发生根本性变化的新格局中，全球生物技术公司越来越认识到他们需要一个能够保持前沿领先地位的战略合作伙伴。合并后，我们将有实力更好地为全球和中国医药创新企业在世界范围内提供服务。

我们的新公司将保持对客户定制化的服务承诺和创新解决方案，而这正是缔脉和Clinipace过往成功的重要标志在国内，多发性骨髓瘤患者面对着诊断不足、难以治愈，复发后缺乏有效治疗方式的临床困境。

经历多线治疗的难治复发多发性骨髓瘤患者，面对中国内地无药可用的现状，不用出国门就能用上国外上市的新药，还可以申请带药离园。多发性骨髓瘤是一种肿瘤性浆细胞疾病。

人民网、澎湃新闻、海南新闻联播等多家媒体先后对塞利尼索首张处方落地及带离进行了报道，表示该首创药物的引进对国内患者的治疗具有积极的临床意义。塞利尼索通过抑制肿瘤的‘源头控制肿瘤细胞‘作恶，其治疗机制与现有其它治疗药物完全不同，国际肿瘤创新药塞利尼索迅速引进博鳌乐城，为国内多发性骨髓瘤患者的治疗，创造了更多选择。

该处方是用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者。随着首例患者在博鳌超级医院完成给药，塞利尼索也同步在中国大陆开启了真实世界研究。近年来，自体干细胞移植和来那度胺等药物的应用改变了骨髓瘤的传统治疗方式，取得了一些治疗进展，但原发耐药和疾病复发仍旧是多发性骨髓瘤无法治愈的主要原因。塞利尼索是全球首款选择性核输出XPO1抑制剂，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，目前共有5种治疗血液瘤的方案被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南。

落地海南博鳌前，塞利尼索在香港地区开展了指定患者药物使用计划（NPP），已经用于治疗数十名复发难治性多发性骨髓瘤患者和复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。近日，德琪医药全球首创选择性核输出抑制剂塞利尼索（selinexor, XPOVIO）在海南博鳌乐城先行区博鳌超级医院开出中国大陆首张处方，并获准带离使用。

在《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品管理暂行规定》的指导下，塞利尼索成功应用于中国内地患者，成为了首款中国内地与全球患者同步使用并获准带离使用的XPO1抑制剂。作为一款低给药频率的口服药，塞利尼索服用便利、治疗依从性高。

塞利尼索在中国大陆的处方落地，使国内患者能与全球同步分享这一全新机制的抗肿瘤药物，对提高国内血液肿瘤治疗现状具有里程碑意义。德琪医药作为项目引进的牵头单位，通过与博鳌超级医院和海南成美药业的合作，为国内急需用药的患者提供了一条便利、可信赖的治疗途径。